细胞代谢失调是导致恶性肿瘤发生和发展的原因之一。越来越多的凭证标明，肿瘤代谢重编程是由内在变异和肿瘤微环境共同联结的。然则，在代谢重编程流程中肿瘤细胞与非肿瘤微环境身分之间的互相作用尚未获取充分的商酌。胶质母细胞瘤（GBM）是成东说念主核心神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤，具有高度侵袭性。尽管有积极颐养，GBM的复发率和致死率仍然很高。

2024年10月中国医科大学附庸盛京病院吴安华解释团队在”Hexosaminidase B-driven cancer cell-macrophage co-dependency promotes glycolysis addiction and tumorigenesis in glioblastoma”著述。商酌选拔卵白互作组分析、CO-IP、CHIP和RNA-seq等期间， GBM中己糖胺酶B（HEXB）驱动肿瘤细胞与巨噬细胞共依赖，促进糖酵解依赖性肿瘤助长，为颐养提供了潜在靶点。拜谱生物为该商酌提供了卵白互作组分析期间业绩。

英文标题：Hexosaminidase B-driven cancer cell-macrophage co-dependency promotes glycolysis addiction and tumorigenesis in glioblastoma

汉文标题：己糖胺酶B驱动的癌细胞-巨噬细胞共依赖性促进糖酵解依赖性和胶质母细胞瘤的肿瘤发生

期刊：Nature communications

2024年影响因子：14.7

发表期间：2024年10月

客户单元：中国医科大学附庸盛京病院

商酌材料：胶质母细胞瘤

拜谱提供期间：卵白互作组分析

商酌想路：

一、商酌欺压

01.HEXB颐养与TAMs相关的GBM细胞糖酵解流程

通过RNA-seq数据集分析，筛选出了3个互异抒发基因（SIPA1L1、GUSB和HEXB），并通过预后分析发现HEXB与GBM和胶质瘤患者的预后呈负相关（图1 a-c）。单细胞RNA分析知晓，HEXB在GBM细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中均有高抒发，尤其在M2型TAMs中。HEXB的抒发与IDH1突变型胶质瘤中2-羟基戊二酸（2-HG）麇集密切相关，且HEXB主要以同源二聚体（HEXB）体式在GBM中施展作用（图1 e）。进一步的qPCR和ELISA分析知晓，HEXB在GBM细胞和巨噬细胞中的mRNA和分泌水平升高（图1 g）。概述来看，HEXB可能通过促进GBM细胞的糖酵解，与TAMs互相作用，看成GBM预后的不良标识物。

图2 HEXB是IDH1野生型胶质瘤中的关节内在分泌卵白编码基因，与癌细胞糖酵解活性和TAM左右联系

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

02.HEXB是GBM中癌细胞糖酵解和致瘤性的必要条款

通过在三种原代GBM球细胞系中千里默HEXB，发现糖酵解流程中的葡萄糖糟塌和乳酸产生权贵减少，且HEXB的遗传缺成仇药物禁绝均能权贵缩短GBM细胞的糖酵解速度（图2 a-e）。相悖，重组东说念主HEXB的处理能规复HEXB干扰后GBM细胞的糖酵解活性。HEXB千里默权贵缩短了GBM细胞的体外增殖和体内助长，而这种作用可能依赖于颐养GBM细胞的葡萄糖代谢，而非引导细胞凋一火。在体内实践中，千里默HEXB的GBM细胞移植小鼠透泄漏肿瘤酿成蔓延和糊口期延长（图2 f、g）。综上，HEXB是GBM细胞糖酵解的关节颐养因子，通过增强糖酵解活性参与调控GBM细胞增殖。

图2 HEXB是增强GBM细胞糖酵解活性的关节颐养因子

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

03.HEXB通过激活YAP1核转位促进糖酵解

转录组分析了HEXB千里默的GSC1细胞，并对与HEXB千里默下调基因相关的通路进行富集分析，发现HEXB千里默导致葡萄糖反馈、整合素信号通路和YAP1相关基因的下调（图3 a、b）。免疫组化分析知晓HEXB与YAP1在GBM组织中呈正相关，HEXB千里默权贵减少YAP1抒发，而外源性HEXB促进YAP1核转位（图3 c）。禁绝HEXB增强LATS1磷酸化，减少YAP1总量并升高p-YAP1，反之，重组HEXB缩短LATS1和YAP1磷酸化，升高YAP1总量（图3 f、g）。YAP-5SA突变体好像逆转Gal-P引起的糖酵解和增殖禁绝，而YAP1禁绝剂verteporfin禁绝了rhHEXB的作用（图3 h、i）。欺压标明，YAP1是HEXB加快GBM细胞糖酵解和增殖的关节介导因子。

图3 HEXB通过促进YAP1审定位来促进糖酵解

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

04.HEXB通过领略ITGB1/ILK复合物促进GBM细胞中YAP1的激活

HEXB可促进GM2迤逦为GM3，但GM3已被说明对胶质瘤具有保护作用，禁绝细胞增殖和侵袭。本商酌发现，外源性GM3或GM2A敲低均未权贵影响GBM细胞的增殖和乳酸产生，标明HEXB通过其酶活性促进GBM发展，而非依赖GM3。此外，HEXB禁绝剂Gal-P权贵减弱其糖酵解促进作用和卑劣信号激活（图2 c-e）。通过卵白互作组分析发现HEXB可与膜受体ITGB1和ILK结合，酿成跨膜卵白复合物，进一步促进YAP1核转位（图4 a）。GST pull-down和截短突变实践标明（图4 b-f），HEXB的酶活性中心（asp196）位于81-200aa片断，该区域是HEXB与ITGB1结合的关节位点，asp196突变权贵减弱HEXB与ITGB1的结合智商，讲明HEXB酶结构域在其与ITGB1的结合中至关迫切。

图4 HEXB通过领略GBM细胞中的ITGB1/ILK复合物来促进YAP1活化

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

05.YAP1/HIF1α轴转录调控HEXB酿成正反馈回路

外源性HEXB卵白上调HIF1α转录活性，敲低HEXB权贵减少HIF1α领略性和其卑劣基因（PKM2、HK2）抒发（图5 a-d）。ChIP实践知晓HIF1α可径直结合HEXB运转子区域（215–236bp）（图5 l）。商酌发现，IDH1野生型GBM细胞中HIF1α信号通路活性和转录活性高于IDH1突变型。禁绝HEXB抒发可减少IDH1野生型GBM细胞中HIF1α的卑劣效应，补充HIF1α激活剂CoCl2可规复上述效应（图5 i、j）。这些欺压揭示了HEXB通过ITGB1/ILK/YAP1轴促进HIF1α领略性，而HIF1α反过来激活HEXB转录，酿成GBM细胞中的正反馈环路（图5 m）。

图5 YAP1/HIF1α有助于颐养GBM细胞中HEXB转录

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

06.HEXB通过促进巨噬细胞趋化促进胶质母细胞瘤的恶性肿瘤

在TAMs模子中，与M2巨噬细胞共培养权贵增强GBM细胞糖酵解活性。HEXB与M2标识物CD163共定位（图6 b），IDH1野生型GBM中HEXB与M1标识物CD86无权贵相关。外源性HEXB增强THP1巨噬细胞趋化性和M2极化智商，且通过ITGB1受体介导趋化（图6 d、e）。敲低HEXB或Gal-P处理禁绝M2极化和巨噬细胞浸润（图6 c）。动物实践知晓，HEXB促进肿瘤增长，敲低Hexb或Gal-P处理权贵延长小鼠糊口期间并减少M2浸润（图6 g）。欺压标明HEXB通过颐养免疫功能平日小鼠中巨噬细胞的趋化性和M2极化，从而鼓吹肿瘤恶性进展。

图6 HEXB有助于在GBM中诞生恶性细胞和M2巨噬细胞之间的反馈

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

07.HEXB靶向干扰对IDH1野生型患者更有用

体外和体内实践标明，HEXB禁绝剂Gal-P在IDH1野生型胶质瘤中疗效更权贵，可禁绝肿瘤助长、缩短巨噬细胞标识物和糖酵解相关卵白抒发（图7a-d）。此外，HEXB靶向颐养能权贵增强抗PD-1或CTLA4免疫颐养后果（图7 g、h）。本商酌推崇了HEXB在GBM糖代谢十分和免疫禁绝微环境中的作用，并为IDH1野生型胶质瘤的皆集颐养提供新靶点。

图7 IDH1突变禁绝HEXB靶向干扰胶质瘤的疗效

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

二.著述小结

HEXB是调控IDH1野生型胶质瘤中癌细胞糖酵解与TAMs互相作用的迫切介质。HEXB通过内在激活YAP1/HIF1α通路及调控TAMs表型，促进胶质母细胞瘤细胞的糖酵解和肿瘤进展（图8）。在临床模子中，禁绝HEXB透泄漏权贵的颐养后果，为翌日将HEXB靶向战略运用于GBM的临床商酌奠定了基础。

图8 HEXB在胶质瘤中的作用

（图源：Zhu, Chen et al.，Nat Commun. 2024）

三、拜谱小结

商酌选拔卵白互作组分析、CO-IP、CHIP和RNA-seq等期间，胶质母细胞瘤中HEXB驱动肿瘤细胞与巨噬细胞共依赖，促进糖酵解依赖性肿瘤助长，为颐养提供了潜在靶点。拜谱生物看成国内耕种的多组学业绩公司，可提供卵白组、修饰组、代谢组、转录组等多组学居品业绩，扫尾样品前处理、质谱检测、数据检索、生信分析一站式处理决策。接待商榷！

参考文件：

Zhu C开云体育(中国)官方网站, Chen X, Liu TQ, Cheng L, Cheng W, Cheng P, Wu AH. Hexosaminidase B-driven cancer cell-macrophage co-dependency promotes glycolysis addiction and tumorigenesis in glioblastoma. Nat Commun. 2024 Oct 1;15(1):8506. doi: 10.1038/s41467-024-52888-0. PMID: 39353936; PMCID: PMC11445535.